Caractérisation des mécanismes moléculaires déclenchant des réarrangements chromosomiques induits par le stress de réplication chez la levure s. pombe

La stabilité du génome repose principalement sur une réplication fidèle de l'ADN et une ségrégation correcte des chromosomes au cours de la mitose. Les altérations de la structure des chromosomes, appelées GCR, sont associées à divers processus pathologiques, y compris des troubles génomiques tels que les maladies neurologiques et le cancer (1). Les GCR se forment à la suite d'agressions de l'ADN et l'altération de la réplication de l'ADN induite par le stress de réplication en est l'un des principaux facteurs. Tout au long de la vie d'une cellule, la réplication de l'ADN est continuellement menacée par un large éventail de barrières intrinsèques inévitables à la fourche de réplication (RFB) ou par des médicaments exogènes endommageant l'ADN et bloquant la réplication (2). Les fourches de réplication de l'ADN mises à l'épreuve sont des structures d'ADN fragiles, sujettes aux cassures, aux réarrangements et aux mutations chromosomiques (3). Pour résoudre ces problèmes, les cellules ont développé de multiples voies pour assurer la protection, la réparation et le redémarrage des fourches de réplication défectueuses, avec des résultats variables pour la stabilité du génome (4). La résolution des erreurs de réplication se fait par des mécanismes sans erreur ou avec erreur, qui peuvent entrainer la formation de GCRs. Les génomes eucaryotes sont repliés en 3D dans un noyau compartimenté (5), mais la façon dont cette architecture nucléaire contribue à maintenir la stabilité du génome en cas de stress de réplication fait encore l'objet de recherches actives. La compréhension des mécanismes qui sous-tendent les GCRs est cruciale pour élucider les complexités des maladies génétiques, la progression du cancer et le maintien général de l'intégrité génomique. L'instabilité chromosomique (CIN), qui se traduit par des GCR, est une caractéristique du cancer. Des signatures CIN ont commencé à émerger des récentes études génomiques à grande échelle, dans le but de prédire la réponse aux thérapies et d'identifier de nouvelles cibles (6-7). Pour renforcer ces perspectives, il est essentiel d'évaluer la signature moléculaire des GCRs induits par diverses conditions de stress réplicatif. Pour atteindre ces objectifs, l'utilisation d'un organisme modèle, qui se prête à l'édition du génome et à des approches génomiques rentables, sera une stratégie puissante. En utilisant un test GCR récemment développé et innovant dans la levure de fission, le doctorant effectuera une étude approfondie de la biogenèse des GCRs et de leurs structures chromosomiques en réponse à un stress de réplication d'origine endogène ou exogène. L'étudiant abordera les questions suivantes : 1) Quelle est la signature moléculaire des GCRs déclenchés par un site de stress réplicatif local ? 2) Quelle est la signature moléculaire des GCRs déclenchés par un stress de réplication global et induit pharmacologiquement ? 3) Comment l'organisation nucléaire contribue-t-elle aux GCRs induits par un stress de réplication ? École doctorale : Structure et Dynamique des Systèmes Vivants Direction : Anissia AIT SAADA Financement : ANR