Etude de la niche régénérative dans les myopathies inflammatoires idiopathiques

Contexte. Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) sont des maladies acquises dans lesquelles il existe une inflammation musculaire chronique, des tentatives permanentes de régénération musculaire et l'activation de cellules stromales appelées précurseurs fibro-adipogéniques (FAPs), à l'origine de la fibrose. Parmi les causes possibles de cette atteinte chronique figurent des lésions musculaires entretenues par une inflammation persistante et/ou des défauts de la régénération du muscle squelettique, un processus impliquant l'activation et la myogenèse des cellules souches musculaires (MuSCs). Le laboratoire a mis en évidence une altération des fonctions myogéniques des MuSCs issues de muscles de patients atteints de MII (PMID : 35351794) rendant la réparation musculaire inefficace. Par ailleurs, des études ont montré que le microenvironnement des MuSCs est déterminant pour une régénération musculaire efficace. Les MuSCs reçoivent des signaux de leur environnement proche, qui constitue la niche régénérative. Celle-ci comprend les myofibres, les cellules vasculaires, les FAPs et les cellules immunitaires (notamment les macrophages). Hypothèse du projet. Compte tenu de l'importance des interactions entre MuSCs, FAPs et macrophages pour la régénération du muscle squelettique, nous faisons l'hypothèse que la niche régénérative est altérée dans les MII. Elle formerait vraisemblablement une niche inflammatoire susceptible d'avoir un impact négatif sur les MuSCs et d'entretenir l'altération de la régénération musculaire. Objectifs. Le programme de thèse sera mis en œuvre à partir de matériel humain (cellules et biopsies musculaires). Il vise à identifier l'altération de la niche régénérative dans les MII aux niveaux cellulaire et moléculaire, et à évaluer son impact sur la myogenèse. Les principales techniques seront la co- et la tri-culture, les techniques de biologie cellulaire, les approches omiques et l'histologie moléculaire. Les résultats permettront de décrire l'état et le comportement des principaux composants cellulaires de la niche des MuSCs dans les MII. Au niveau moléculaire, ils permettront d'identifier les voies de signalisation qui gouvernent l'organisation de la niche régénérative (inflammatoire) dans les muscles sains et pathologiques, avec une cartographie cellulaire de la niche régénérative in vivo ainsi qu'une validation fonctionnelle moléculaire in vitro et une validation in situ. École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Direction : Laure GALLAY Financement : Concours pour un contrat doctoral