Cartographie de la réponse humorale spécifique et cross-réactive aux coronavirus après infection ou vaccination

PROBLÉMATIQUE Les sept coronavirus humains (HCoV) comprennent deux alphacoronavirus (229E, NL63) et cinq betacoronavirus, dont deux saisonniers (OC43, HKU1) et trois émergents (SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Tous partagent une protéine Spike, dont S2 est la région la plus conservée, offrant une base pour l'étude d'une immunité pan-coronavirus. La réponse humorale protège par les anticorps neutralisants anti-Spike et leurs fonctions effectrices dépendantes du Fc, modulées par les isotypes et sous-classes. Les vaccinations répétées par ARNm contre le SARS-CoV-2 favorisent, dès la 3e dose, l'émergence d'IgG4 anti-Spike aux fonctions effectrices limitées. Cette réponse est plus marquée après vaccination seule qu'après immunité hybride, comme l'ont montré les travaux de l'équipe CARVI. L'impact d'une exposition vaccinale prolongée reste toutefois peu documenté. La cross-réactivité constitue une autre composante de l'immunité anti-coronavirus. Après trois doses de vaccin SARS-CoV-2, les anticorps cross-réactifs anti-MERS-CoV et OC43 augmentent. Chez des convalescents du MERS, le SARS-CoV-2 peut également rappeler des réponses cross-réactives. En revanche, la réponse de novo après MERS-CoV et l'influence de l'immunité préexistante restent largement inexplorées. Le projet déterminera comment infections et immunisations répétées façonnent la spécificité et la cross-réactivité de la réponse humorale anti-HCoV, ainsi que l'impact du nombre et de la séquence des expositions sur sa qualité (isotypes, sous-classes, fonctions effectrices, neutralisation). Le candidat étudiera également le rôle des IgG4, la réponse de novo post-MERS et l'influence de l'immunité préexistante, afin d'identifier des épitopes d'intérêt pour les vaccins pan-coronavirus, anticorps monoclonaux et le diagnostic. STRATÉGIE EXPÉRIMENTALE Deux cohortes complémentaires seront étudiées. COVIDSER (NCT04341142, HCL Lyon Sud) suit près de 500 professionnels de santé infectés et/ou vaccinés contre le SARS-CoV-2. Dix-huit sujets avec suivi longitudinal ont été sélectionnés pour analyser l'impact du schéma d'immunisation. Le candidat développera une approche de system serology par sérologie multiplex Luminex ciblant la Spike des sept HCoV. Isotypes, sous-classes, fonctions effectrices et neutralisation seront caractérisés pour chaque coronavirus. Des modèles mixtes exploiteront la dimension longitudinale. La seconde cohorte est une étude cas-contacts autour d'un cas importé de MERS-CoV diagnostiqué en France en décembre 2025, suivie par le CNR des infections respiratoires (HCL Croix-Rousse) : onze sérums du patient, dix-huit contacts et deux sérums de référence OMS. Les sérums pré-exposition disponibles permettront d'évaluer l'influence de l'immunité préexistante. Enfin, le candidat constituera une biobanque de pseudoparticules portant les Spike des sept HCoV pour caractériser la neutralisation spécifique et cross-réactive, cartographier les régions antigéniques et étudier le back-boost. PERSPECTIVES Ce projet établira une cartographie de la réponse humorale spécifique et cross-réactive aux coronavirus humains. L'identification d'épitopes conservés pourra contribuer au développement de vaccins pan-coronavirus et d'anticorps monoclonaux à large spectre. La biobanque de pseudoparticules constituera une ressource durable pour l'étude des coronavirus émergents. École doctorale : E2M2 - Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation Direction : Sophie TROUILLET-ASSANT Financement : Financement d'un établissement public Français