Détection, stratification et prédiction de la progression des cancers pédiatriques à l'aide de l'ADN tumoral à basse fréquence

Le cancer de l'enfant reste la première cause de décès par maladie chez les enfants de plus d'un an, avec près de 2 300 nouveaux diagnostics par an en France. Bien que le taux de survie globale dépasse 80 %, de nombreux sous-types tumoraux demeurent associés à un risque élevé de rechute et d'échec thérapeutique, tandis qu'environ 8 % des survivants à long terme développent un second cancer dans les 30 ans suivant le diagnostic initial. Contrairement aux cancers de l'adulte, les génomes des cancers de l'enfant présentent un fardeau mutationnel et structural somatique particulièrement bas. Ce faible signal, conjugué au bruit de fond technique (artefacts de séquençage et de préparation de librairies) et biologique (hématopoïèse clonale, mosaïcisme somatique), rend la détection de l'ADN tumoral extrêmement difficile lorsque la fraction tumorale est infime. Ce défi est omniprésent dans le suivi de la maladie résiduelle minime (MRD), l'analyse des biopsies liquides (ADN libre circulant) et la détection d'altérations du nombre de copies (CNA) sous-clonales. Les méthodes cliniques actuelles (cytométrie en flux et panels NGS ciblés) manquent de spécificité ou nécessitent des mutations cibles récurrentes, limitées en pédiatrie. Ce projet de thèse propose de lever ces verrous par le développement d'un cadre statistique et bio-informatique novateur exploitant le séquençage du génome entier (WGS). En agrégeant les signaux somatiques distribués sur l'ensemble du génome face à un modèle calibré de bruit de fond, cette méthode compense la faible profondeur par locus et permet une détection ultra-sensible sans panel personnalisé. Le projet s'articule autour de trois axes : (1) Modélisation statistique et détection ultra-sensible de l'ADN tumoral : Construction d'un « code-barres » mutationnel spécifique par patient, déconvolution des mutations clonales et sous-clonales via un modèle de mélange bêta-binomial, caractérisation du bruit de fond locus-spécifique sur des contrôles non apparentés, et application d'un test du rapport de vraisemblance corrigé aux conditions limites. En parallèle, détection des CNAs mosaïques à basse fraction cellulaire (~1 %) par phasage haplotypique chromosomique (SHAPEIT5 / MoChA) et déviation de fréquence allélique B (BAF). Adaptation du modèle à l'ADN libre circulant et à l'hématopoïèse clonale. (2) Stratification du risque et prédiction précoce de la rechute : Évaluation de la valeur pronostique indépendante des métriques de fardeau tumoral résiduel à l'aide de modèles à risques proportionnels de Cox (survie globale, sans rechute et sans événement). Modélisation dynamique du devancement diagnostique moléculaire par rapport à la récidive clinique. (3) Caractérisation de l'évolution clonale et des cancers secondaires : Suivi longitudinal de trios diagnostic-rémission-rechute (cohorte ALARM3 de leucémies aiguës myéloïdes pédiatriques) pour identifier la sélection sous-clonale et l'émergence de mutations de résistance. Criblage de l'hématopoïèse clonale au sein de la cohorte de survivants GenEFCCSS afin d'élucider les origines moléculaires des cancers secondaires post-thérapeutiques. École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Direction : Sergey NIKOLAEV Financement : Autre type de financement - Autre type de financement,