Caractérisation et modélisation expérimentale des interactions entre virome HPV, microbiote et immunité cervico-vaginale

Les papillomavirus humains (HPV) sont des virus non enveloppés appartenant à cinq genres, comprenant plus de 450 types identifiés. Leur cycle réplicatif n'entraîne ni lyse cellulaire ni virémie. Bien que les infections soient le plus souvent asymptomatiques, chez les individus immunodéprimés, les tableaux cliniques sont plus graves . Certains HPV muqueux, dits à haut risque oncogène (HR-HPV), peuvent induire des cancers en cas d'infection persistante. Ils sont responsables d'environ 4 % des cancers humains dont la quasi-totalité des cancers du col de l'utérus. Malgré l'existence de vaccins prophylactiques, la couverture vaccinale reste insuffisante et leur utilisation s'accompagne d'une colonisation de la niche écologique cervico-vaginale par de nouveaux types dont la pathogenèse éventuelle reste à décrire. Les mécanismes impliqués dans la persistance des infections HPV et leur évolution vers l'oncogenèse sont encore mal compris, constituant un enjeu majeur de santé publique pour la prévention et le développement de nouvelles approches thérapeutiques. L'analyse métagénomique du microbiome vaginal a permis d'identifier cinq clusters, appelés 'community state types' (CST), dominés soit par différentes espèces de lactobacilles, soit, pour le CST IV, par une flore anaérobie enrichie. Ces CST sont uniques à la femme, sans équivalent dans des modèles animaux. Plusieurs études ont montré qu'un microbiote enrichi en bactéries anaérobies et appauvri en lactobacilles, observé notamment lors de la vaginose bactérienne, favorise la persistance des HPV alors qu'une dominance de L. crispatus facilite leur clairance. Une prédominance du CST IV chez les patientes atteintes de lésions épithéliales de haut grade ou de cancer du col, ainsi qu'une augmentation de la diversité et de l'abondance des HPV ont été observées. Réciproquement, mon équipe d'accueil a contribué à montrer que la persistance des HR-HPV diminue la sécrétion de peptides antimicrobiens au niveau de la muqueuse vaginale, privant les lactobacilles de cette source d'acides aminés et limitant leur survie au profit des bactéries anaérobies, contribuant ainsi à entretenir un environnement favorable à la persistance virale. Malgré les données suggérant un lien entre microbiote vaginal, immunité locale et persistance des HPV, les mécanismes reliant ces facteurs restent mal définis. Nous faisons l'hypothèse que certaines compositions microbiennes modulent la réponse immunitaire épithéliale et influencent la persistance, la clairance et la pathogenèse virale. Ce projet vise à explorer ces interactions de manière intégrée, à partir de cohortes cliniques et de modèles 3D in vitro reproduisant la complexité de l'environnement cervico-vaginal, afin d'identifier des signatures associées au risque de progression vers des lésions induites par les HPV. La meilleure compréhension de ces mécanismes permettra d'identifier les femmes à risque d'infections persistantes et d'évolution vers une dysplasie et de favoriser le développement de moyens de prévention ou de traitement des pathologies induites par les HPV. École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Direction : Géraldine SCHLECHT-LOUF Financement : Autre collectivité locale ou territoriale