Role de l hypoxie dans la migration des cellules dendritiques humaines

L'histoire de l'immunothérapie contre le cancer a commencé il y a plus d'un siècle avec des succès précoces et modestes utilisant la modulation immunitaire de l'hôte. Au cours de la dernière décennie, la découverte de points de contrôle immunitaires et de médicaments ciblant ces médicaments a révolutionné le traitement de nombreux cancers. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) restaurent l'immunité antitumorale supprimée par le microenvironnement tumoral. Bien que les ICI soient efficaces contre les tumeurs « inflammées » contenant des lymphocytes T préactivés, les tumeurs « froides » dépourvues d'infiltration immunitaire nécessitent des stratégies alternatives. Les vaccins contre le cancer peuvent générer de nouveaux lymphocytes T réactifs à la tumeur, améliorant les réponses ou induisant l'immunité dans les tumeurs non inflammatoires. L'amplification de l'immunité cellulaire sont essentielles à l'efficacité d'un vaccin. Des études cliniques et précliniques montrent que les réponses thérapeutiques sont associées à la réactivation des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) ciblant à la fois les antigènes vaccinaux et les antigènes tumoraux supplémentaires. Cette propagation a lieu grâce aux cellules dendritiques (DC) capturant et présentant des antigènes tumoraux libérés par lyse médiée par les CTL. De nombreuses DC associés aux tumeurs ont été décrites, tels que les cDC1 et cDC2, DC3, et DC dérivés de monocytes ou DC de type Langerhans. Parmi les sous-types de DC, les DC conventionnels de type 1 (cDC1) sont les plus efficaces pour la présentation croisée des antigènes, un processus qui active les cellules T CD8+. Nous avons démontré que ce sous-type particulier de cDC1 infiltre les tumeurs du sein et des ovaires . L'hypoxie façonne significativement le comportement des cellules dendritiques (DC), améliorant leur maturation, leur capacité migratoire et modifiant la fonction immunitaire. Le microenvironnement hypoxique — fréquent dans les tissus inflammatoires, tumoraux ou lymphoïdes — active les voies des DC, notamment via le facteur de transcription hypoxique HIF-1α, impactant la survie, l'activation et la stimulation des lymphocytes T4. Néanmoins, il est inconnu si les gradients d'oxygène guident les cellules dendritiques dans la direction (aérotaxie) ou modulent leur motilité (aérokinésie). Comprendre comment l'oxygene façonne le trafic des différents sous-ensembles de DC entre le centre de la tumeur et les structures lymphoïdes est essentiel pour améliorer les vaccins contre le cancer et les immunothérapies combinatoires. L'objectif central de ce doctorat est de comprendre comment les microenvironnements à oxygène contrôlé régulent la migration des cDC1 humaines (par rapport à d'autres sous-types de DC) et d'identifier des stratégies pour orienter leur trafic dans les tumeurs. Ce projet interdisciplinaire fait le lien entre l'immunologie tumorale, la biophysique de la migration cellulaire et la microfluidique. École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon Direction : Jenny VALLADEAU-GUILEMOND Financement : Programmes ministériels spécifiques