Comprendre et moduler les propriétés cellulaires des ligands de G-quadruplex

Les G-quadruplexes (G4) sont des structures non conventionnelles des acides nucléiques reconnues par de petites molécules appelées ligands G4. Bien que certains ligands présentent des affinités similaires pour les G4 in vitro, leurs effets cellulaires et leur toxicité peuvent différer considérablement. Comprendre cette diversité est essentiel pour développer des molécules aux propriétés biologiques mieux maîtrisées. Les travaux de l'équipe Britton ont montré que deux ligands de référence, le CX-5461 et la pyridostatine, exercent leur cytotoxicité par empoisonnement de la topoisomérase IIα (TOP2A) au niveau des G4. Des résultats préliminaires indiquent toutefois que des analogues proches agissent indépendamment de TOP2A, suggérant que de faibles modifications chimiques peuvent modifier profondément leur mécanisme d'action. Ce projet doctoral vise à relier la structure chimique des ligands G4 à leurs effets cellulaires afin de guider leur conception rationnelle. Il s'appuiera sur des ligands de référence et sur deux familles développées par l'équipe Petitjean : les TAC, qui induisent des cassures double brin de l'ADN et renforcent les dommages associés aux radiations, et les PtP2, dont un composé inhibe la réplication du virus de l'hépatite D tout en préservant la viabilité des cellules hôtes. Une caractérisation comparative permettra de classer les ligands selon leur cytotoxicité, les dommages à l'ADN, leur dépendance à TOP2A et leurs effets sur la réplication et la transcription. Des approches génétiques, transcriptomiques, biochimiques et structurales permettront ensuite d'identifier les mécanismes responsables de ces réponses. Ces connaissances guideront la synthèse de nouveaux dérivés, dont la localisation et les partenaires protéiques seront étudiés par imagerie à super-résolution et chimioprotéomique. La thèse sera codirigée par les équipes du Dr Britton (IPBS, Toulouse) et du Dr Anne Petitjean (Queen's University, Canada), avec la contribution du Dr David Monchaud (ICMUB, Dijon) pour la synthèse de ligands G4 de référence et de leurs dérivés. Le projet établira des principes de conception permettant de moduler l'activité et la toxicité des ligands G4, au bénéfice de leur développement thérapeutique. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Dennis GOMEZ Financement : MSCA COFUND BEST