Décrypter le rôle des sous-unités adaptatrices de la PI3Kγ dans l'insuffisance cardiaque et la dysfonction vasculaire : mécanismes et ciblage thérapeutique

L'insuffisance cardiaque reste l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde, caractérisée par un remodelage ventriculaire, une contractilité altérée et une rigidité vasculaire. La phosphoinositide 3-kinase gamma (PI3Kγ), enzyme hétérodimérique composée d'une sous-unité catalytique p110γ et de l'une des deux sous-unités régulatrices (p84 ou p101), s'est imposée comme un régulateur clé de l'homéostasie cardiovasculaire. Bien que la PI3Kγ soit traditionnellement étudiée pour son rôle dans la fonction des cellules immunitaires, nos laboratoires ont mis en lumière son double rôle dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) et la pathologie cardiaque. Cependant, malgré le potentiel thérapeutique de l'inhibition de la PI3Kγ, les inhibiteurs actuels manquent de sélectivité pour les sous-unités. Ce projet vise donc à élucider les rôles distincts des complexes p84/p110γ et p101/p110γ dans l'insuffisance cardiaque et les cellules artérielles, ainsi qu'à développer des approches thérapeutiques spécifiques à chaque sous-unité. Nous émettons l'hypothèse qu'une modulation sélective de ces adaptateurs pourrait permettre de restaurer la fonction vasculaire et d'atténuer la progression de l'insuffisance cardiaque, sans compromettre les réponses immunitaires. Nos objectifs seront : 1. Nous étudierons la dynamique d'expression de p84 et p101 dans des modèles humains et murins d'insuffisance cardiaque, ainsi que dans des artères. Nous analyserons ensuite les voies de signalisation en aval des complexes p84/p110γ et p101/p110γ dans les CMLV et les cardiomyocytes. Enfin, nous évaluerons le rôle des adaptateurs de la PI3Kγ dans la fibrose cardiaque et la rigidité vasculaire, à l'aide de modèles murins (KO de p84 ou p101) et d'approches omiques. 2. Analyser les conséquences fonctionnelles des perturbations spécifiques des sous-unités de la PI3Kγ sur la fonction cardiaque et la compliance vasculaire chez la souris. 3. Développer des inhibiteurs sélectifs ou des thérapies géniques pour moduler les complexes p84/p110γ et p101/p110γ dans des modèles précliniques d'IC. Nous collaborerons avec des biologistes structuraux pour concevoir des médicaments spécifiques aux adaptateurs, basés sur les conformations des complexes PI3Kγ. 4. Valider nos résultats dans des échantillons de tissus humains d'insuffisance cardiaque afin de proposer des biomarqueurs pour la stratification de l'IC et la prédiction de la réponse thérapeutique. Ce projet permettra une compréhension fine de la signalisation dépendante de la PI3Kγ dans les maladies cardiovasculaires, en établissant le rôle spécifique de chaque complexe PI3Kγ dans l'homéostasie vasculaire et le remodelage cardiaque. Ce projet utilisera une approche multidisciplinaire, combinant : • Biologie moléculaire : RT-qPCR, Western blot, co-immunoprécipitation (co-IP). • Modèles génétiques : KO tissulaire spécifique de p84 ou p101 dans des modèles murins d'insuffisance cardique (Turin) et dans les CMLV (Toulouse). • Tests fonctionnels : Myographie pour la contractilité des CMLV, Échocardiographie et télémétrie pour la fonction cardiaque, Vitesse de l'onde de pouls pour la rigidité artérielle (en interne à Toulouse ou en collaboration avec l'Université de Nancy). • Technologies omiques : RNA-seq, ATAC-seq et transcriptomique spatiale pour cartographier l'expression spécifique par type cellulaire des adaptateurs de la PI3Kγ dans l'IC. Le projet sera mené à l'I2MC (Toulouse) par D. RAMEL et à l'Université de Turin par A. Ghigo. Les deux équipes ont une longue expérience dans l'étude de la signalisation de la PI3Kγ, des expertises complémentaires en biologie vasculaire (I2MC, Toulouse) et cardiaque (Université de Turin). Enfin, les deux équipes sont en collaborations depuis de nombreuses années avec plusieurs publications conjointes sur le sujet. L'étudiant(e) exploitera les modèles murins développés dans les deux laboratoires. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Damien RAMEL Financement : MSCA COFUND BEST