Comprendre et cibler le lien entre inflammation chronique, dommages musculaires et déclin de la fonction motrice lors du vieillissement.

Les populations mondiales connaissent une transformation démographique liée au vieillissement. En Occident, l'espérance de vie a augmenté d'environ 20 ans depuis les années 1950, sans gains équivalents d'espérance de vie en bonne santé. Dès 60–65 ans, maladies chroniques et multimorbidité augmentent fortement, accroissant la part de vie vécue avec handicap et une qualité de vie réduite. Le vieillissement se caractérise par l'accumulation de cellules sénescentes et une inflammation chronique, stérile et de faible intensité (« inflammaging »). L'hématopoïèse s'oriente vers la lignée myéloïde au détriment du développement lymphocytaire, tandis que l'accumulation de cellules lymphoïdes activées et sénescentes et cellules myéloïdes pro-inflammatoires amplifient l'inflammation chronique. Ces changements contribuent à des pathologies liées au vieillissement, notamment neurodégénératives et musculosquelettiques. Ce projet réunit deux équipes pour étudier les mécanismes du vieillissement pathologique : « FLAMES », centre français spécialisé en géroscience, immunologie, inflammation et vieillissement en bonne santé, et « MyoDP », équipe australienne sur la myosite à inclusions, une myopathie inflammatoire touchant les personnes âgées. Malgré des présentations et évolutions différentes, vieillissement normal et myosite présentent des caractéristiques communes d'atrophie musculaire : sénescence cellulaire, défaut de régénération, infiltrats immunitaires activés et inflammation chronique locale et systémique. FLAMES étudie l'inflammation chronique à partir d'échantillons de sang et de moelle osseuse humains, de sphéroïdes et organoïdes 3D, ainsi que de souris jeunes à âgées. FLAMES a identifié chez des souris âgées une population atypique de cellules myéloïdes inflammatoires dont l'abondance est corrélée à un score de fragilité associé aux déclins moteur, comportemental et cognitif. Des cellules similaires sont présentes chez l'humain âgé, mais leur rôle dans les myosites reste inconnu. Nous émettons l'hypothèse qu'elles contribuent à l'inflammation systémique et musculaire, favorisant les lésions tout en altérant la réparation, entraînant une diminution de la masse et de la fonction musculaires, et de l'autonomie. MyoDP dispose de données démographiques, cliniques, de force musculaire et de motricité, ainsi que d'échantillons biologiques collectés longitudinalement chez des patients atteints de myosite et des témoins appariés en âge. Durant le stage en Australie, le doctorant aura accès à ces ressources et traitera de nouveaux échantillons. Les profils inflammatoires, immunitaires et métabolomiques seront étudiés par cytométrie en flux, séquençage unicellulaire et spectrométrie de masse. L'intégration des données bénéficiera de l'expertise de l'équipe en bioinformatique et apprentissage automatique, compétences ensuite appliquées aux données générées en France. En France, le doctorant étudiera les mécanismes de dégénérescence musculaire liée à l'âge chez la souris. Les variables immunitaires, inflammatoires et métaboliques seront analysées ex vivo. Les réponses régénératives et dégénératives à des lésions musculaires aiguës et chroniques induites par l'exercice seront étudiées in vivo et caractérisées histologiquement. Des modèles 3D in vitro permettront d'étudier les mécanismes cellulaires et de tester des interventions. En intégrant données cliniques et études mécanistiques, cette collaboration vise à identifier des biomarqueurs de la dégénérescence musculaire liée à l'âge en utilisant la myosite comme modèle. L'identification des mécanismes communs de l'inflammation chronique devrait révéler des molécules et voies ciblables pour préserver la fonction musculaire lors du vieillissement et de la maladie. À terme, le projet vise à prolonger l'espérance de vie en bonne santé, retarder le déclin fonctionnel et promouvoir un vieillissement en bonne santé. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Jérôme COUDERT Financement : MSCA COFUND BEST