Du microbiote au cerveau : une approche transdisciplinaire pour révéler le rôle des lipides bactériens dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente. Pourtant, aucun traitement ne permet de prévenir ou d'enrayer sa progression, car les événements moléculaires à l'origine de la maladie restent mal compris. De plus en plus de données suggèrent que la MP pourrait prendre naissance dans l'intestin, où une dysbiose du microbiote précède de plusieurs années l'apparition des symptômes moteurs. Cependant, les mécanismes moléculaires reliant les bactéries intestinales à la pathologie de l'α-synucléine restent inconnus. Ce projet, à l'interface de la microbiologie et des neurosciences, vise à étudier un nouveau mécanisme de communication intestin-cerveau. Il a été démontré que les vésicules extracellulaires libérées par les bactéries (bEVs) franchissent la barrière intestinale et se disséminent vers des organes distants, notamment le cerveau. Nous avons également découvert que les bEVs produites par des souches pathogènes d'Escherichia coli, présentes chez 20 % de la population, transportent des lipides bioactifs qui perturbent profondément l'homéostasie lysosomale en induisant une perméabilisation membranaire, une accumulation de cholestérol et une acidification défectueuse, altérant ainsi l'autophagie. Les dysfonctionnements lysosomaux et autophagiques figurant parmi les événements les plus précoces de la MP, nous proposons un nouveau paradigme pathogénique selon lequel des lipides dérivés du microbiote participeraient à la pathologie de l'α-synucléine via une altération de la fonction lysosomale. En soutien à cette hypothèse, nos données préliminaires montrent que les bEVs enrichies en lipides ainsi que les lipides bioactifs bactériens purifiés suffisent à induire l'agrégation de l'α-synucléine selon un mécanisme d'ensemencement. Notre hypothèse centrale est que les lipides bioactifs transportés par les vésicules extracellulaires bactériennes favorisent l'agrégation et la libération de l'α-synucléine en perturbant l'homéostasie lysosomale et autophagique. Pour répondre à cette question, le projet combine des expertises complémentaires en bactériologie, biologie cellulaire et neurobiologie autour de trois objectifs : (i) déterminer comment les bEVs altèrent l'homéostasie lysosomale ; (ii) comprendre comment les lipides bactériens favorisent l'agrégation et la propagation de l'α-synucléine ; et (iii) établir leur contribution à la pathogenèse de la maladie de Parkinson. Ce projet devrait fournir les premières preuves mécanistiques démontrant que des lipides bioactifs dérivés du microbiote, transportés par des vésicules extracellulaires bactériennes, agissent comme des facteurs en amont de la maladie de Parkinson. En associant microbiologie et recherche sur les maladies neurodégénératives, il établira un nouvel axe pathogénique reliant les bactéries intestinales à la pathologie de l'α-synucléine et identifiera les lipides bactériens comme des cibles thérapeutiques prometteuses pour développer des stratégies modifiant l'évolution de la maladie dès les premiers stades de la MP. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Laure DAVID Financement : MSCA COFUND BEST