Approches d'apprentissage par renforcement pour contrôler les microenvironnements tumoraux à l'aide de nouvelles thérapies

Ce projet s'inscrit dans le pilier n° 1 : « Comprendre et favoriser la bonne santé et le bien-être. » Les cancers sont traditionnellement traités par chimiothérapie, avec des effets secondaires fréquents et une efficacité parfois limitée, ou par des thérapies ciblées, qui génèrent presque invariablement des résistances. L'immunothérapie est une approche révolutionnaire qui mobilise les propres cellules immunitaires du patient pour contrôler la tumeur. Cependant, seulement environ 30 % des patients répondent au traitement et certains types de tumeurs y sont réfractaires. Mieux comprendre le microenvironnement tumoral (TME) permettra de développer des stratégies pour le reprogrammer et de rendre davantage de patients sensibles. Ce projet s'appuie sur nos avancées dans la modélisation des interactions intercellulaires dans les environnements tumoraux complexes. Il vise à concevoir des mécanismes de contrôle efficaces en combinant les progrès du contrôle fondé sur les données, notamment par apprentissage profond par renforcement, avec nos modèles mathématiques de dynamique du TME (Verstraete et al., 2023). Les tumeurs et leur microenvironnement peuvent être décrits comme des systèmes dynamiques à temps discret, dont l'évolution au cours du temps comporte une grande part d'incertitude. Ces systèmes peuvent être modélisés comme des processus de décision markoviens (MDP, Puterman, 2014). À chaque instant, la tumeur et son environnement sont décrits par un vecteur de caractéristiques d'état. La modulation du développement de la tumeur peut ainsi être considérée comme la recherche d'une trajectoire de contrôle pertinente pour ce système dynamique. L'apprentissage par renforcement (RL, Sutton & Barto, 2018) vise précisément à élaborer des stratégies de contrôle à partir de données d'interaction expérimentales ou simulées, sans une connaissance explicite du modèle. Résultats préliminaires : Avec nos collaborateurs nous avons proposé une solution permettant d'intégrer des modèles du TME construits avec le logiciel largement utilisé PhysiCell dans Gymnasium, un environnement dédié à l'évaluation des approches de RL. Dans notre premier préprint, nous présentons une preuve de concept de l'utilisation du RL pour contrôler un modèle multicellulaire simplifié du TME et nous étudions quelles représentations du système sont les plus adaptées pour capturer les dynamiques et caractéristiques spatiales pertinentes (Bertin et al., 2025). Ce projet vise à appliquer PhysiGym à des simulations plus complexes du TME, intégrant davantage de types cellulaires et des modèles plus réalistes des processus biologiques en cours. Jusqu'à présent, notre approche reposait sur des traitements par médicaments spécifiques. Dans le cadre de cette thèse, nous étendrons ces modèles aux interventions de nanomedicine. M. Poupot, au sein du laboratoire Pancaldi, a breveté un anticorps ciblant spécifiquement les macrophages pro-tumoraux. Des approches à base de nanoparticules visant à cibler et détruire ces cellules sont actuellement testées in vitro, in vivo et prochainement sur des modèles ex vivo (Bazile et al., 2026). L'application du cadre PhysiGym à la simulation d'interventions sur le TME fondées sur des nanoparticules permettra d'optimiser les protocoles in vivo et ex vivo, nous rapprochant ainsi d'une application clinique chez les patients. Activités prévues : Apprendre PhysiCell et PhysiGym Étudier les approches existantes pour modéliser les traitements à base de nanoparticules dans le TME (hyperthermie magnétique, antibody-drug-conjugates, etc.). Explorer les approches d'apprentissage par renforcement les plus adaptées au projet, avec ou sans modèle explicite, différentes architectures etc. . Étendre les modèles PhysiCell actuels à des expériences plus complexes : in vitro (co-cultures, sphéroïdes 3D), in vivo (modèles murins immunocompétents) et ex vivo (explants tumoraux), afin d'identifier les doses et les calendriers de traitement optimaux (DTR). École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Vera PANCALDI Financement : MSCA COFUND BEST