Décrypter la signalisation des phosphoinositides dans le dialogue lysosome-mitochondrie pour la croissance et le maintien musculaires

Ce projet lèvera deux verrous majeurs. D'abord, la composition et la dynamique lysosomales des PIPs dans le muscle squelettique restent mal définies, faute d'outils d'analyse résolus par compartiment. Ensuite, le rôle du lysosome comme plateforme reliant PI3P/MTM1 au métabolisme des AG, et son impact sur la communication lysosome-mitochondrie, demeure inexploré. Nos données préliminaires montrent que : 1) la perte de MTM1 s'accompagne d'une accumulation de ses substrats au lysosome ; 2) FASN, l'enzyme de synthèse des AG, s'accumule au lysosome dans des modèles de XLMTM et altère la membrane lysosomale ; 3) dans les cellules déficientes en MTM1, la mitophagie est défectueuse, avec accumulation de mitochondries anormalement positives aux AG suggérant que le dérèglement de l'axe PI3P-FASN perturbe directement l'homéostasie mitochondriale. Hypothèse. La membrane lysosomale agirait comme une plateforme intégratrice où la signalisation PI3P dépendante de MTM1 contrôle localement l'activité de FASN et la production d'AG, régulant la dynamique lysosomale mais aussi, via un dialogue inter-organites, le renouvellement et la qualité du pool mitochondrial nécessaires à la maturation musculaire. Objectifs : (1) définir le couplage fonctionnel entre le turnover du PI3P dépendant de MTM1 et l'activité locale de FASN au lysosome pendant la myogenèse ; (2) déterminer comment cet axe module la signalisation rétrograde mitochondrie-cytosol (réponse intégrée au stress, import protéique) et la mitophagie ; (3) évaluer si le ciblage thérapeutique de cet axe restaure l'homéostasie mitochondriale et la maturation musculaire dans des modèles XLCNM. Résultats attendus : • Cartographie inédite du turnover du PI3P lysosomal couplé à l'activité de FASN pendant la maturation myogénique. • Démonstration que la dérégulation de l'axe MTM1-PI3P-FASN altère l'import mitochondrial et la mitophagie programmée nécessaires à la différenciation musculaire. • Identification de biomarqueurs et nœuds thérapeutiques au sein de ce dialogue lysosome-mitochondrie. Position par rapport à l'état de l'art et valeur ajoutée: Si le rôle de MTM1/PI3P dans la biologie lysosomale musculaire commence à être caractérisé, son intersection avec le métabolisme des AG via FASN, et surtout ses répercussions mitochondriales, restent inexplorées. Ce projet associe l'expertise du laboratoire hôte à Toulouse (biologie lysosomale musculaire, modèles XLMTM, outils lysosomaux) à celle de la partie Marocaine (stress mitochondrial, import protéique, mitophagie ; rapporteurs mtKeima, split-GFP). Cette complémentarité positionne le projet doctoral pour décrypter, pour la première fois, comment un défaut de signalisation phosphoinositide-FASN au lysosome se propage à la mitochondrie et compromet le renouvellement de son pool fonctionnel mécanisme potentiellement central dans la XLMTM, transposable à d'autres myopathies liées à un dysfonctionnement lysosome-mitochondrie. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Karim HNIA Financement : MSCA COFUND BEST