La citrullination de l'ARN polymérase II comme régulateur du contrôle transcriptionnel dans le cancer du sein triple négatif

La progression du cancer est pilotée par des programmes transcriptionnels régulés non seulement par des facteurs de transcription, mais aussi par des modifications post-traductionnelles (MPT), qui modulent finement la fonction des protéines et la signalisation cellulaire. Parmi ces MPT, la citrullination des protéines s'est révélée être une MPT régulatrice importante impliquée dans l'oncogenèse. La citrullination est la conversion enzymatique de la peptidyl-arginine en peptidyl-citrulline, catalysée par la famille d'enzymes peptidyl arginine désiminases (PADI). Cette modification augmente l'hydrophobicité des protéines et altère leur conformation, affectant ainsi la formation de liaisons hydrogène, la structure protéique, les interactions protéine-protéine et les interactions protéine-acide nucléique (1–4). Par conséquent, la citrullination est impliquée dans la régulation des interactions histone-ADN, l'expression des gènes et l'agrégation des protéines (1,5–9), suggérant un rôle étendu dans le contrôle de processus cellulaires essentiels. Parmi les membres de la famille PADI, PADI2 est l'enzyme la plus fréquemment surexprimée dans plusieurs types de tumeurs, notamment le cancer du sein (2, 10-15). Nos études récentes ont identifié la citrullination de l'arginine 1810 (Cit1810) de l'ARN polymérase II (RNAPII), catalysée par PADI2, comme un régulateur essentiel de la transcription et de la prolifération cellulaire dans les cellules cancéreuses du sein (2, 4, 16-17). De plus, notre analyse récente a mis en évidence une association entre une expression élevée de PADI2 et les formes agressives du cancer du sein, soulignant ainsi le rôle potentiel de la citrullination de la RNAPII par PADI2 comme mécanisme sous-estimé par lequel les cellules TNBC pourraient exploiter l'appareil transcriptionnel pour maintenir des états transcriptionnels malins. Forts de ces observations, nous proposons un programme de doctorat multidisciplinaire. Ce projet, codirigé par le Dr Priyanka Sharma (Équipe Mécanismes épigénétiques du cancer, IPBS, Toulouse, France) et le Dr Juan Torreño Piña (Équipe Nano-imagerie de molécules uniques des glycoprocessus membranaires cellulaires, Centre national de biotechnologie, CSIC, Madrid, Espagne), vise à élucider les mécanismes moléculaires par lesquels Cit1810-RNAPII, via PADI2, régule la transcription et à évaluer sa pertinence clinique dans des échantillons de patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC). Ces études apporteront des connaissances fondamentales sur la régulation transcriptionnelle dans les cancers du sein agressifs et pourraient ouvrir la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement du TNBC. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Priyanka SHARMA Financement : MSCA COFUND BEST