Rôle et modulation pharmacologique d'un nouveau régulateur de l'adaptation métabolique mitochondriale dans le muscle squelettique au cours des maladies métaboliques et du vieillissement

Le muscle squelettique est un déterminant majeur du métabolisme énergétique de l'organisme, contribuant à la captation du glucose stimulée par l'insuline et à la dépense énergétique. Son adaptation au stress métabolique repose sur la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) et sur la flexibilité d'oxydation des lipides et des glucides. L'altération de ces processus est étroitement associée à la résistance à l'insuline et au déclin de la fonction musculaire observé avec le vieillissement, l'obésité et la sarcopénie [1–4]. L'ATPase Inhibitory Factor 1 (IF1), inhibiteur endogène de l'ATP synthase mitochondriale codé par le génome nucléaire, a longtemps été considéré comme un simple frein à l'activité hydrolytique de l'ATP synthase [5]. Des travaux récents, notamment les nôtres, ont révélé un rôle plus large de l'IF1 dans la régulation de la bioénergétique mitochondriale : en limitant la synthèse d'ATP, IF1 induit une hyperpolarisation mitochondriale et réoriente le métabolisme vers la glycolyse aérobie, avec des conséquences sur les espèces réactives de l'oxygène, la production de lactate et l'oxydation des acides gras [5]. Dans le tissu adipeux brun, notre collaborateur Pr Alexander Bartelt (Technical University of Munich) a montré que la diminution physiologique d'IF1 maintient le potentiel de membrane mitochondrial lors de l'adaptation au froid, soulignant une régulation dépendante du tissu et du contexte [6]. Bien que l'IF1 soit exprimé dans le muscle squelettique et que sa surexpression chronique chez la souris entraîne une transition du type de fibres, un stress oxydatif et des anomalies structurales [7], son rôle physiologique dans la santé et les maladies musculaires et dans l'utilisation des substrats reste largement inconnu. Notre laboratoire a également été le premier à détecter IF1 dans le plasma humain [8–11] et à l'identifier comme une myokine putative agissant notamment par inhibition de l'ATP synthase ectopique de la membrane plasmique, impliquée dans le métabolisme hépatique des HDL et l'athérogenèse [12]. Les concentrations circulantes d'IF1 augmentent pendant l'exercice chez la souris et l'humain, suggérant que l'IF1 d'origine musculaire pourrait relier l'activité mitochondriale locale à la signalisation métabolique systémique et constituer un biomarqueur de la capacité mitochondriale musculaire [13, 14]. Notre laboratoire a en outre développé un inhibiteur pharmacologique de l'IF1 (IF1inh), conçu par modélisation moléculaire et ciblage mitochondrial, ouvrant des perspectives thérapeutiques. Ce projet de doctorat, co-encadré par le Dr Laurent Martinez (Université de Toulouse, I2MC) et le Pr Alexander Bartelt (Technical University of Munich) dans le cadre du programme BEST, vise à déterminer comment l'ajustement de l'activité de l'ATP synthase par IF1 régule l'intégrité des myocytes, la dynamique mitochondriale et la flexibilité métabolique, et à évaluer son potentiel thérapeutique. Deux objectifs cellulaires seront poursuivis. Objectif 1 : déterminer l'impact des manipulations génétiques et pharmacologiques d'IF1 sur la différenciation des myoblastes, la fonction des myotubes et leur bioénergétique. Objectif 2 : caractériser la régulation de la sécrétion d'IF1 par les myotubes dans des conditions mimant l'exercice, afin d'établir IF1 comme myokine et d'évaluer sa pertinence pour la performance musculaire. Ce projet permettra de clarifier le rôle mécanistique et translationnel d'IF1 dans la physiologie du muscle squelettique, de définir le potentiel thérapeutique de son ciblage pharmacologique dans les dysfonctionnements musculaires métaboliques et liés au vieillissement, et d'explorer son utilisation comme biomarqueur circulant de la santé mitochondriale musculaire. Plus largement, il contribuera à mieux comprendre la régulation de l'ATP synthase comme acteur central de l'adaptation métabolique mitochondriale et systémique. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Laurent MARTINEZ Financement : MSCA COFUND BEST