PULSE-MASLD : Rôle des plaquettes dans la dysfonction de l'endothélium sinusoïdal hépatique au cours de la maladie stéatosique hépatique associée aux troubles métaboliques

La MASLD (pour Metabolic Associated Steatotic Liver Disease) est devenue la maladie hépatique chronique la plus répandue dans le monde, touchant plus de 30 % de la population mondiale, et émerge rapidement comme l'une des principales causes de carcinome hépatocellulaire (CHC). Malgré ce fardeau croissant, les mécanismes vasculaires précoces qui initient et font progresser la maladie restent mal compris, et les stratégies thérapeutiques actuelles ciblent principalement le métabolisme et l'inflammation, laissant les déterminants vasculaires largement inexplorés. PULSE-MASLD place la vascularisation hépatique au cœur de la recherche sur la MASLD. L'hypothèse centrale est que la dysfonction précoce des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques (LSECs), induite par le dialogue plaquettes–endothélium, constitue un moteur pathogénique primaire et sous-estimé de la MASLD, précédant et favorisant la dysrégulation métabolique, l'inflammation, la fibrose et, in fine, le développement du CHC. Les LSECs sont les premières cellules hépatiques en contact direct avec les plaquettes circulantes et leurs médiateurs. Leur phénotype fenêtré assure le transport des lipides, la surveillance immunitaire et le tonus vasculaire via la production d'oxyde nitrique (NO), autant de fonctions profondément altérées dans la MASLD. Les plaquettes, désormais reconnues comme des acteurs actifs et non de simples témoins de la maladie hépatique, s'accumulent dans la microvasculature hépatique dès le stade stéatose et exercent un rôle dual selon le stade : protecteur en phase précoce et délétère aux stades avancés. En combinant l'expertise de pointe en biologie plaquettaire de Toulouse avec l'expertise internationale en immunologie endothéliale hépatique de Birmingham, PULSE-MASLD répond à des questions qu'aucune équipe ne pourrait aborder seule. À partir de modèles murins nutritionnels et génétiques validés couvrant l'ensemble du spectre MASLD (stéatose, stéatihépatite, fibrose, CHC), combinés à une validation systématique sur des échantillons humains (patients biopsy-proven), le projet : (i) identifiera les signatures plaquettaires associées à la sévérité de la MASLD ; (ii) définira comment l'activation plaquettaire reprogramme le phénotype des LSECs (capillarisation, défenestration, activation pro-inflammatoire) ; (iii) déterminera les mécanismes moléculaires gouvernant l'adhésion des plaquettes aux LSECs pathologiques ; (iv) validera les signatures moléculaires plaquettes–LSECs comme biomarqueurs non invasifs et cibles thérapeutiques. L'arsenal méthodologique inclut le profilage multi-omique (transcriptomique, protéomique, lipidomique), l'imagerie avancée (microscopie électronique, super-résolution, microscopie multiphotonique intravitale, imagerie light-sheet), la cytométrie spectrale, la microfluidique et des tests fonctionnels (ampérométrie du NO, perméabilité vasculaire). La validation humaine sera réalisée sur des échantillons du CHU de Toulouse et de l'Hôpital Queen Elizabeth de Birmingham. PULSE-MASLD produira le premier cadre mécanistique intégré reliant biologie plaquettaire, dysfonction des LSECs et progression vers le CHC. En introduisant une couche de régulation vasculaire dans le paradigme métabolique actuel, il vise à identifier le stade auquel les interactions plaquettes–endothélium deviennent pathogènes, à révéler des cibles thérapeutiques pour les agents antiplaquettaires déjà disponibles, et à établir de nouveaux biomarqueurs de stratification précoce, là où les outils actuels sont les plus insuffisants. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Sonia SEVERIN Financement : MSCA COFUND BEST