Contrôle lysosomal de la flexibilité métabolique cardiaque au cours du vieillissement

Les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de mortalité dans le monde, et le vieillissement en constitue le principal facteur de risque. Face au vieillissement de la population, préserver la fonction cardiaque et favoriser un vieillissement en bonne santé représentent un défi majeur de santé publique. Pourtant, aucun traitement ne cible spécifiquement les mécanismes responsables du déclin fonctionnel du cœur au cours du vieillissement. Une caractéristique majeure du vieillissement cardiaque est la perte progressive de flexibilité métabolique, c'est-à-dire la capacité des cardiomyocytes à adapter l'utilisation des différents substrats énergétiques à leurs besoins. Cette perte de plasticité s'accompagne d'un profond remodelage métabolique, caractérisé notamment par une dérégulation du métabolisme lipidique, une accumulation d'espèces lipidiques toxiques et une altération de la fonction mitochondriale. Ces altérations favorisent progressivement le développement de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF), principale forme d'insuffisance cardiaque liée au vieillissement. Les mécanismes responsables de cette perte de flexibilité métabolique demeurent largement inconnus, limitant le développement de stratégies thérapeutiques ciblées. Nos travaux montrent que les lysosomes, longtemps considérés comme de simples organites de dégradation, jouent un rôle central dans le contrôle du métabolisme cellulaire. Nous avons montré que leur acidification diminue au cours du vieillissement cardiaque et s'accompagne d'une perturbation de d'une dysfonction mitochondriale. Récemment, des analyses transcriptomiques réalisées dans l'équipe dans plusieurs modèles de cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC-CMs) présentant une alcalinisation lysosomale ont révélé un profond remodelage du métabolisme lipidique. Ces résultats suggèrent que la dysfonction lysosomale pourrait constituer un événement précoce capable d'initier la perte de flexibilité métabolique du cœur vieillissant. Ce projet vise à décrypter les mécanismes reliant la dysfonction lysosomale à la perte de flexibilité métabolique cardiaque, depuis les altérations moléculaires jusqu'au développement de l'HFpEF. Il combinera des modèles cellulaires murins, des hiPSC-CMs, des microtissus cardiaques (EHTs), des modèles murins de vieillissement et d'HFpEF, ainsi que des biopsies cardiaques humaines. Des approches de biologie cellulaire et moléculaire, transcriptomique, lipidomique, phénotypage métabolique, imagerie confocale et analyses fonctionnelles permettront de caractériser les conséquences de la dysfonction lysosomale sur le métabolisme et la fonction des cardiomyocytes. Le projet évaluera également de nouvelles stratégies visant à restaurer la flexibilité métabolique cardiaque. Il développera une approche innovante de restauration de la fonction lysosomale fondée sur des nanoparticules acidifiantes brevetées par l'équipe d'accueil, dont l'efficacité sera comparée à celle des statines. Largement prescrites chez les personnes âgées et les patients à risque d'HFpEF, celles-ci exercent des effets cardioprotecteurs dépassant leur simple action hypolipémiante, dont les mécanismes restent incomplètement compris. Cette approche comparative permettra de déterminer si une modulation de la fonction lysosomale contribue à ces effets et si un ciblage direct des lysosomes restaure plus efficacement la flexibilité métabolique cardiaque. En identifiant les lysosomes comme régulateurs centraux de la flexibilité métabolique cardiaque, ce projet ambitionne de faire émerger un nouveau paradigme thérapeutique pour prévenir l'HFpEF et favoriser un vieillissement cardiovasculaire en bonne santé. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Yohan SANTIN Financement : MSCA COFUND BEST