Mécanique de la trogocytose de cellules tumorales par les macrophages

Les macrophages sont des phagocytes professionnels du système immunitaire. L'une de leurs fonctions clés à la fois pour l'homéostasie tissulaire et la destruction des pathogènes est d'ingérer et de digérer des particules. Ce processus appelé phagocytose implique une réorganisation dynamique du cytosquelette d'actine et la génération de forces mécaniques. Lorsque les particules sont trop grandes pour être ingérées complètement, les macrophages peuvent également extraire une à une de petites portions de la particule cible, un phénomène alors appelé trogocytose. La trogocytose joue des rôles variés et cruciaux allant de la régulation de la niche hématopoïétique à la modulation des réponses immunitaires. Dans le contexte du cancer, ce processus est notamment utilisées par les macrophages pour ingérer morceau par morceau des cellules tumorales opsonisées. Au cours de la phagocytose, le macrophage exerce sur sa cible des forces mécaniques, générées par la polymérisation de l'actine et la contractilité de la myosine. Si le rôle de ces moteurs cytosquelettiques est bien caractérisé dans la phagocytose, les mécanismes moléculaires et les forces impliqués au cours de la trogocytose restent, à ce jour, largement inexplorées, et nous émettons l'hypothèse que des forces mécaniques sont cruciales pour permettre une trogocytose efficace. Ce projet a donc pour objectif de caractériser la structure et fonction du cytosquelette et des forces mécaniques dans le processus de trogocytose réalisé par les macrophages. Pour ce faire, des modèles expérimentaux de trogocytose impliquant des cellules tumorales et des macrophages humains et murins seront mis en place, et la trogocytose sera quantifiée via des échantillons fixés via des approches de microscopie en temps réel. Une stratégie de marquage spécifique sera développée afin de discriminer les événements de trogocytose de ceux de phagocytose. Une fois ces approches optimisées, des inhibiteurs pharmacologiques et des approches de déplétions de gènes par CRISPR-Cas9 ciblant le cytosquelette des macrophages seront utilisés afin d'évaluer l'impact de son inhibition sur l'efficacité et les dynamiques du processus de trogocytose, et ainsi commencer à mieux comprendre le fonctionnement de ce processus clé et pourtant si peu détaillé. École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Direction : Renaud POINCLOUX Financement : MSCA COFUND BEST