Nanoplastiques et pathologie de l'alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson

Les êtres humains sont de plus en plus exposés à des contaminants environnementaux persistants, notamment aux micro- et nanoplastiques issus de la pollution plastique, dont les effets à long terme sur la santé cérébrale restent mal connus. Parallèlement, l'incidence des maladies neurodégénératives augmente à un rythme qui ne peut être expliqué par le seul vieillissement de la population, suggérant une contribution majeure de facteurs environnementaux. La maladie de Parkinson (MP), deuxième affection neurodégénérative la plus fréquente au monde, se caractérise par l'accumulation d'agrégats toxiques d'α-synucléine formant des corps et des neurites de Lewy, conduisant à une dysfonction neuronale progressive et à la mort cellulaire. Ce projet de doctorat vise à déterminer si une exposition subchronique et à faible dose aux nanoplastiques (NPs) peut contribuer au développement ou à l'aggravation des processus neurodégénératifs liés à la pathologie de l'α-synucléine dans la MP. L'hypothèse centrale est que les nanoplastiques ingérés peuvent atteindre le cerveau et agir de manière synergique avec la pathologie de l'α-synucléine, accélérant ainsi la neurodégénérescence par des mécanismes convergents tels que l'agrégation protéique, les dysfonctionnements lysosomaux, la neuroinflammation et l'altération de l'activité synaptique. Le projet s'articule autour de deux objectifs principaux. Le premier consiste à caractériser la biodistribution intracellulaire et la toxicité de nanoplastiques chimiquement et isotopiquement marqués, de différentes compositions polymériques, dans des modèles cellulaires humains sains et pathologiques après exposition subchronique. Le second objectif vise à élucider les effets pathologiques combinés et synergiques des nanoplastiques et des fibrilles d'α-synucléine à l'aide de modèles avancés dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC), incluant des co-cultures neurones–glies et des organoïdes cérébraux tridimensionnels. En s'appuyant sur des modèles bien établis de MP sporadique et familiale basés sur l'exposition à des fibrilles préformées d'α-synucléine (PFF), le projet évaluera la propagation de type prion des agrégats d'α-synucléine, les dysfonctionnements des réseaux neuronaux, les altérations mitochondriales et lysosomales, les perturbations de l'activité synaptique ainsi que la neurodégénérescence. Des études à long terme menées sur des organoïdes cérébraux et des assembloïdes intégrant des microglies permettront également d'explorer les mécanismes non cellulo-autonomes, notamment la neuroinflammation induite par les nanoplastiques et la propagation interrégionale de la pathologie. En combinant des stratégies innovantes de marquage des nanoplastiques avec des modèles cellulaires humains pertinents pour la maladie, ce projet comblera une lacune majeure dans la compréhension du rôle de la pollution plastique environnementale dans les maladies neurodégénératives. Les résultats attendus devraient fournir des informations mécanistiques essentielles sur la manière dont une exposition chronique à faible dose aux nanoplastiques peut influencer la progression de la maladie de Parkinson et contribuer à l'augmentation du fardeau mondial des maladies neurodégénératives. École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Direction : Anselme PERRIER Financement : Financement du CEA - CFR (Contrat formation par la recherche)