Modélisation multi-échelle de l'environnement tumoral

Ce projet de doctorat vise à créer un jumeau numérique de modèles in vitro 2D et 3D du glioblastome (GBM) à l'aide de l'outil de modélisation multi-échelle PhysiCell. L'objectif principal est de mieux comprendre les interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement en intégrant les processus biologiques, mécaniques et computationnels. Bien que le glioblastome constitue le principal cas d'étude, le cadre développé sera conçu pour être adaptable à d'autres types de cancers, en particulier pour l'étude de l'invasion tumorale dans des systèmes 3D tels que les organoïdes. Le projet sera mené en étroite collaboration avec les biologistes expérimentaux de l'Università di Torino, qui développent des modèles de co-culture et de vascularisation du GBM en 2D et 3D à partir de lignées cellulaires et d'échantillons dérivés de patients. Ces expériences fourniront des données sur des facteurs clés du microenvironnement tumoral, tels que l'hypoxie, le pH, l'organisation vasculaire et les phénotypes cellulaires, permettant ainsi le développement et la validation de modèles computationnels spécifiques aux patients. En s'appuyant sur l'outil PhysiBoSS, qui combine la modélisation à base d'agents avec des réseaux de signalisation intracellulaire, cette thèse étendra PhysiCell afin d'offrir une représentation plus réaliste du microenvironnement tumoral. Cela inclut la prise en compte des propriétés mécaniques de la matrice extracellulaire (ECM), de l'orientation des fibres, des forces biomécaniques, du transport de l'oxygène et des nutriments, ainsi que des interactions entre les cellules tumorales, endothéliales et stromales. Le projet s'articule autour de trois objectifs principaux : (1) modéliser le microenvironnement physique de la tumeur en simulant les propriétés de la matrice extracellulaire, les interactions mécaniques et le transport moléculaire dans un environnement 3D spécifique au tissu cérébral ; (2) représenter l'hétérogénéité tumorale en intégrant des modèles de signalisation intracellulaire à des données transcriptomiques bulk et single-cell spécifiques aux patients, afin de permettre des simulations personnalisées des différentes populations cellulaires ; et (3) améliorer le calibrage des modèles et leur efficacité computationnelle grâce au calcul haute performance (HPC), à l'intelligence artificielle et à des modèles de substitution (surrogate models) basés sur l'apprentissage automatique, afin d'optimiser l'exploration d'espaces de paramètres de grande dimension tout en réduisant le coût des simulations. Les travaux se dérouleront comme suit: la collecte de données publiques et expérimentales, l'extension de PhysiCell pour intégrer les propriétés de la matrice extracellulaire, l'intégration de données omiques dans les modèles intracellulaires, le calibrage des simulations à l'aide de méthodes d'optimisation assistées par l'intelligence artificielle, puis la validation des prédictions par comparaison avec les observations expérimentales. Le modèle multi-échelle obtenu permettra d'explorer in silico le comportement tumoral dans différents contextes microenvironnementaux, de soutenir l'étude de la vascularisation et de l'invasion tumorale, et de fournir des prédictions susceptibles d'orienter les futures expériences en laboratoire ainsi que le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. École doctorale : Sciences du Vivant Direction : Laurence CALZONE Financement : Financement d'un établissement public Français