Spécialisation des cellules endothéliales dans les systèmes nerveux central et périphérique : rôle dans la régénération et la réparation nerveuse

La capacité de régénération des axones diffère profondément entre le système nerveux périphérique (SNP) et le système nerveux central (SNC). Alors que les nerfs périphériques présentent une régénération spontanée après lésion, celle-ci est extrêmement limitée dans le SNC, notamment au niveau du nerf optique. Si cette différence a longtemps été attribuée principalement aux propriétés intrinsèques des neurones et à leur environnement glial, le rôle du compartiment vasculaire et des barrières neurovasculaires reste largement méconnu. Les cellules endothéliales ne constituent pas uniquement une barrière entre le sang et les tissus : elles participent activement au maintien de l'homéostasie tissulaire, à la réponse aux lésions et aux interactions avec les cellules neuronales, gliales et immunitaires. Nous faisons l'hypothèse que les cellules endothéliales du nerf sciatique et du nerf optique possèdent des identités et des programmes moléculaires distincts et que leur réponse à la lésion contribue aux différences majeures de capacité régénérative entre ces deux tissus. L'objectif de cette thèse sera d'identifier les déterminants moléculaires et fonctionnels spécifiques des cellules endothéliales et de leurs propriétés de barrière dans le nerf sciatique et le nerf optique, en conditions homéostatiques puis après lésion, afin de mettre en évidence les mécanismes vasculaires associés à la régénération axonale. Pour cela, nous utiliserons des modèles murins de lésion du nerf sciatique et de crush du nerf optique. Les cellules endothéliales seront étudiées à différents temps après la lésion par transcriptomique unicellulaire (single-cell RNA sequencing) afin de caractériser leur diversité, leurs états cellulaires et la dynamique de leur réponse. Ces approches seront complétées par des analyses protéomiques et par une caractérisation spatiale et fonctionnelle des modifications vasculaires et des propriétés de barrière dans les deux tissus. L'intégration de ces données permettra d'identifier les signatures moléculaires et les voies de signalisation associées aux réponses endothéliales dans un environnement permissif ou, au contraire, restrictif à la régénération. Les candidats ainsi identifiés pourront ensuite faire l'objet d'une validation expérimentale afin de déterminer leur contribution aux interactions neurovasculaires et à la réparation nerveuse. À terme, ce projet vise à établir un atlas comparatif de la réponse endothéliale aux lésions dans le SNP et le SNC et à révéler de nouveaux mécanismes par lesquels le compartiment vasculaire et les barrières neurovasculaires participent à la régénération nerveuse. Il pourra ainsi fournir de nouvelles pistes pour favoriser la réparation du nerf optique en s'inspirant des mécanismes naturellement associés à la régénération du nerf périphérique. École doctorale : Sciences du Vivant Direction : Isabelle BRUNET Financement : Programmes de l'Union Européenne de financement de la recherche (ERC, ERASMUS)