Exploration algorithmique des paysages conformationnels moléculaires par jeu, apprentissage et optimisation

Cette thèse, menée dans le cadre du projet ANR RaMAGe – Molecular Reconstruction by Learning with Graphs, porte sur l'exploration algorithmique des paysages conformationnels de molécules isolées en phase gazeuse. À un même graphe moléculaire peuvent correspondre de nombreuses conformations tridimensionnelles, réparties entre différents bassins du paysage énergétique. L'objectif n'est donc pas de reconstruire une structure 3D unique, mais de développer des méthodes permettant d'explorer efficacement et de manière diversifiée cet espace de conformations. Les applications du projet concerneront notamment des molécules d'intérêt en protéomique, glycomique et métabolomique. La thèse étudiera des approches combinant théorie des jeux, apprentissage par renforcement, métaheuristiques et optimisation. Les conformations générées pourront être considérées comme évoluant « au-dessus » du paysage énergétique, une phase d'optimisation locale permettant de les associer aux bassins qu'elles atteignent. Un enjeu central sera de concilier deux objectifs : générer progressivement des conformations nécessitant moins d'effort d'optimisation pour atteindre des régions énergétiquement pertinentes, tout en maintenant une exploration suffisamment diversifiée des différents bassins. Cette approche nécessite de définir de nouvelles métriques d'évaluation, qui ne reposeront pas principalement sur la RMSD à une structure cristallographique de référence, mais sur la qualité et la diversité des bassins explorés, l'effort nécessaire pour les atteindre, la redondance et le coût de l'exploration. La thèse étudiera également l'influence des propriétés des graphes moléculaires sur la difficulté de cette exploration. Les travaux débuteront sur des graphes moléculaires 2D réels, avant d'être étendus aux graphes prédits par les modèles de type chemo-LLM développés dans RaMAGe. École doctorale : Sciences et Technologies de l'Information et de la Communication Direction : Dominique BARTH Financement : ANR