Développement d’une signature biomarqueur intégrant les vésicules extracellulaires plasmatiques et l’imagerie métabolique pour prédire précocement la réponse à la chimio-immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente une forme agressive de cancer du sein caractérisée par un risque élevé de récidive et par l’absence de cibles thérapeutiques hormonales ou HER2. L’introduction récente des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, notamment le pembrolizumab associé à la chimiothérapie néoadjuvante, a amélioré les taux de réponse complète pathologique (pCR) et la survie des patientes. Cependant, l’évaluation de la réponse au traitement reste actuellement réalisée uniquement après la chirurgie, ce qui limite la possibilité d’adapter précocement la stratégie thérapeutique pour les patientes non-répondeuses. A ce jour, il n’existe aucun biomarqueur prédictif de réponse précoce au traitement et leur développement représente donc un enjeu majeur pour une médecine personnalisée. Cette thèse vise à identifier des marqueurs biologiques circulants permettant de prédire précocement la réponse à la chimio-immunothérapie néoadjuvante chez les patientes atteintes d’un TNBC précoce. Le projet repose sur l’étude des vésicules extracellulaires (EV), nanoparticules biologiques libérées par les cellules tumorales, immunitaires et stromales, qui transportent des protéines et des lipides impliqués dans la communication cellulaire et l’évolution tumorale. Leur présence dans le plasma et leurs modifications moléculaires en font des candidats prometteurs pour le suivi non invasif de la réponse thérapeutique. À partir de la cohorte prospective NeoEPICURE (objectif de 100 patientes) incluant des patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante associée au pembrolizumab, ce travail analysera les EV plasmatiques avant et pendant le traitement, sur une durée de 24 mois. La concentration des EV « vesiculémie » sera mesurée afin d’évaluer leur évolution au cours du traitement. Des analyses lipidomiques et protéomiques par spectrométrie de masse permettront ensuite d’identifier des signatures moléculaires associées à l’obtention ou non d’une réponse complète pathologique. Un premier travail exploratoire a permis d’analyser le plasma de 10 patientes pCR en comparaison à 5 patientes avec une maladie résiduelle (RD) et 5 sujets sains. La procédure, applicable en clinique a été optimisée : 1- les VE sont isolées à partir des échantillons de plasma par chromatographie d’exclusion de taille (SEC) ; 2- la concentration plasmatique des EV « vésiculémie » est déterminée en suivi longitudinal ; 3- la signature lipidique et protéomique est analysée sur les fractions VE-SEC par spectrométrie de masse. Ces résultats préliminaires nous ont permis de proposer un score « EV-cure » permettant de prédire avec une précision de 93% la réponse au traitement de ces 15 premières patientes explorées dans la cohorte NeoEPICURE. Ce score sera affiné et confirmé sur la totalité de la cohorte, en incluant le cargo moléculaire des EVs et des données d’imagerie. Les données d’imagerie métabolique issues des examens PET-CT réalisés avant traitement et précocement après initiation thérapeutique seront intégrées afin d’identifier des paramètres radiomiques prédictifs de réponse. L’objectif final sera de construire un modèle multimodal combinant biomarqueurs circulants, données d’imagerie et paramètres cliniques afin de développer une signature prédictive robuste et un « EV-score » permettant d’identifier rapidement les patientes à risque de mauvaise réponse. École doctorale : École doctorale Biologie Santé Direction : Laetitia GUEVEL Financement : Rémunération dédiée à la préparation du doctorat