Ce projet de thèse CIFRE, fruit d'une collaboration entre les laboratoires BIO-RAD et l'Institut Gustave Roussy, porte sur l'analyse fonctionnelle des auto-anticorps anti-ANXA2 dans le cadre du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).
Contexte et Problématique
Bien que les immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle (ICB), tels que les anti-PD-1, aient transformé la prise en charge du CBNPC, le taux de réponse reste limité à 15-35%. Des résultats préliminaires de l'équipe ont révélé que les patients possédant des auto-anticorps dirigés contre l'Annexine A2 (ANXA2) avant le début du traitement présentent de meilleures réponses cliniques aux ICB. L'ANXA2 est une protéine polyfonctionnelle qui favorise normalement l'invasion tumorale, les métastases et la résistance aux traitements, tout en contribuant à un environnement immunosuppresseur.
Hypothèse Scientifique
L'hypothèse centrale du projet est que les plasmocytes intratumoraux produisent des anticorps anti-ANXA2 qui exercent une cytotoxicité anti-tumorale directe (via ADCC/CDC) ou indirecte (en facilitant la présentation antigénique), neutralisant ainsi les fonctions pro-tumorales de la protéine ANXA2 dans le microenvironnement tumoral.
Objectifs et Axes de Recherche
Le projet se décline en quatre axes majeurs :
1. Identification et caractérisation de la production d'anticorps anti-ANXA2 par les plasmocytes situés au sein de la tumeur.
2. Analyse du microenvironnement tumoral (MET) : comparaison des profils d'infiltration et d'activation immunitaire (lymphocytes T, B et macrophages) entre les patients possédant ces auto-anticorps et ceux qui en sont dépourvus.
3. Étude des mécanismes effecteurs : compréhension de l'impact des anticorps anti-ANXA2 sur les compartiments tumoraux et immunitaires via des tests fonctionnels.
4. Lien avec l'immunothérapie : élucidation du mécanisme par lequel ces anticorps boostent l'efficacité des traitements anti-PD-1.
Méthodologie et Innovation Technologique
Le projet s'appuie sur une approche multidisciplinaire combinant :
• Technologies BIO-RAD de pointe : Utilisation de la microfluidique en gouttelettes pour le criblage à haut débit à l'échelle de la cellule unique (single-cell). Cette plateforme permet de lier le phénotype fonctionnel (ex: sécrétion d'anticorps) au génotype (séquençage).
• Imagerie et Analyses Moléculaires : Immunofluorescence multiplex pour localiser les cellules immunitaires dans les tissus, ainsi que des analyses transcriptomiques et protéomiques spatiales.
• Modèles in vitro : Tests de migration ('wound healing'), d'invasion ('transwell') et co-cultures pour évaluer la cytotoxicité médiée par les anticorps.
Retombées Attendues
Sur le plan clinique, ce projet vise à valider l'anti-ANXA2 comme biomarqueur prédictif pour personnaliser les traitements et identifier les patients répondeurs. Au niveau translationnel, il pourrait mener à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour BIO-RAD, cette recherche permet de démontrer la polyvalence et l'efficacité de sa plateforme technologique dans la compréhension du microenvironnement tumoral et la découverte d'anticorps.
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Direction : Aurélien MARABELLE Financement : CIFRE - ANRT (Agence Nationale Recherche Technologie)