Les sarcomes constituent un groupe hétérogène de tumeurs malignes rares, représentant moins de 1 % de l'ensemble des cancers de l'adulte. Malgré les progrès réalisés dans le traitement des formes localisées grâce à une prise en charge multidisciplinaire au sein de centres experts, le pronostic des sarcomes avancés ou métastatiques demeure défavorable, avec des options thérapeutiques limitées, en particulier pour les sous-types histologiques rares.

Bien que les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (immune checkpoint inhibitors, ICI) aient révolutionné le traitement de nombreux cancers, leur efficacité dans les sarcomes reste variable. À ce jour, aucun biomarqueur prédictif de réponse aux ICI n'a été validé dans les sarcomes, ce qui souligne un besoin clinique majeur. Les biomarqueurs conventionnels, tels que la charge mutationnelle tumorale (tumor mutational burden, TMB) et l'expression de PD-L1, ont montré des associations inconstantes avec la réponse au traitement dans les sarcomes.

Le microenvironnement tumoral est apparu comme un déterminant essentiel de l'efficacité de l'immunothérapie. Dans les sarcomes, la présence de structures lymphoïdes tertiaires, ainsi que certains états cellulaires immunitaires et stromaux spécifiques, a été associée à des phénomènes d'activation ou de suppression immunitaire. Toutefois, la plupart des études se sont concentrées sur les sous-types histologiques les plus fréquents des sarcomes des tissus mous, tels que les léiomyosarcomes, les sarcomes pléomorphes indifférenciés et les liposarcomes, excluant ainsi les sous-types rares.

Il est important de souligner que des données cliniques récentes suggèrent que plusieurs sous-types rares de sarcomes, notamment le sarcome alvéolaire des parties molles (ASPS), les angiosarcomes et les chordomes, pourraient présenter une sensibilité beaucoup plus importante aux ICI que les sous-types les plus fréquents. Pourtant, leur microenvironnement immunitaire reste encore mal caractérisé, principalement en raison de leur rareté.

Afin de répondre à cette problématique, nous réaliserons une caractérisation approfondie du microenvironnement tumoral dans une cohorte de 140 échantillons de sarcomes rares présentant une sensibilité rapportée aux ICI, en combinant le bulk RNA sequencing et l'immunofluorescence multiplexe. En complément, nous effectuerons des analyses de transcriptomique spatiale et de single-nucleus RNA sequencing dans les ASPS, qui demeurent à ce jour le seul sous-type de sarcome pour lequel des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont reçu une autorisation de la FDA en raison de sa sensibilité exceptionnelle à l'immunothérapie.

Cette stratégie intégrative vise à identifier les déterminants immunitaires de la réponse et de la résistance aux traitements, à affiner la classification immunologique des sarcomes et à développer des biomarqueurs cliniquement pertinents afin de mieux guider l'utilisation de l'immunothérapie. École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon Direction : Mehdi BRAHMI Financement : Associations, fondations, programmes privés étrangers