Régulation dynamique des condensats transcriptionnels par les ARN non codants dérivés des enhancers et des promoteurs dans les états transcriptionnels inflammatoires

Les maladies inflammatoires chroniques représentent un défi majeur pour la société et la santé publique à l'échelle mondiale. Leur incidence a fortement augmenté au cours des dernières décennies, en parallèle des changements environnementaux, alimentaires et liés au mode de vie. L'exposition à long terme aux polluants, aux déséquilibres alimentaires et à des stimuli inflammatoires faibles mais répétés est désormais reconnue comme un facteur majeur de l'activation immunitaire soutenue. Ces conditions sont associées à des altérations persistantes des programmes d'expression génique dans les cellules immunitaires innées, en particulier les macrophages, qui maintiennent des états transcriptionnels inflammatoires longtemps après le stimulus initial. Au niveau cellulaire, les réponses inflammatoires durables ne peuvent pas être entièrement expliquées par les seules voies de signalisation transitoires, ce qui suggère l'existence de mécanismes régulateurs stables ou semi-stables agissant au niveau de la transcription et de l'organisation nucléaire. Des avancées récentes ont montré que la transcription est spatialement organisée dans le noyau via la formation de condensats biomoléculaires dynamiques, qui concentrent les facteurs de transcription, les coactivateurs et l'ARN polymérase II aux régions régulatrices actives. Ces condensats sont de plus en plus considérés comme des régulateurs clés de la robustesse et de la réactivité transcriptionnelles, bien que les mécanismes contrôlant leur formation, leur stabilité et leur adaptabilité restent encore mal compris. Une caractéristique essentielle des régions régulatrices actives est la production locale d'ARN non codants de courte durée de vie, notamment les enhancer RNAs (eRNAs) et les promoteur upstream transcripts (PROMPTs). Ces ARN sont produits à proximité spatiale et temporelle des condensats transcriptionnels et restent confinés au noyau. Des données récentes indiquent qu'ils peuvent influencer activement le comportement des condensats via des effets dépendant de leur concentration, des caractéristiques encodées dans leur séquence et des interactions ARN-protéines, les positionnant comme des régulateurs dynamiques de l'organisation nucléaire plutôt que comme de simples sous-produits de la transcription. Ce projet doctoral vise à élucider comment les ARN non codants dérivés des enhancers et des promoteurs régulent dynamiquement les condensats transcriptionnels, et comment ces mécanismes contribuent à la persistance des états transcriptionnels inflammatoires. Le projet combinera des perturbations expérimentales précises des niveaux d'ARN nucléaire, l'imagerie quantitative de la dynamique des condensats, et le séquençage ARN à lecture longue afin de caractériser la longueur, la structure et les modifications des ARN. En intégrant des approches expérimentales complémentaires, ce travail vise à établir un cadre mécanistique reliant la biologie des ARN, l'organisation nucléaire et l'inflammation persistante. Au-delà du contexte inflammatoire, le projet ambitionne de révéler des principes généraux par lesquels les signaux environnementaux et métaboliques modulent la régulation génique à long terme via l'organisation physique du noyau, offrant un éclairage sur les interactions entre ARN, chromatine et condensats transcriptionnels. Ce projet sera mené en parallèle avec un projet de modélisation complémentaire, permettant un échange continu entre résultats expérimentaux et cadres théoriques. École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Direction : Rosemary KIERNAN Financement : Autre type de financement - IDIL 2026